1158年-1162年間拜占廷對塞爾柱突厥人的羅姆蘇丹國發(fā)動的一系列戰(zhàn)役使之達(dá)成了對帝國十分有利的和約。1161年，當(dāng)亞爾斯蘭二世前往君士坦丁堡尋求曼努埃爾的援助之時，皇帝在一份條約中正式接受蘇丹為義子，條約還規(guī)定后者將歸還帝國所有他從達(dá)尼什曼德人手中奪取的土地。根據(jù)這份和約，主要邊境地區(qū)(包括西瓦斯城)，將由帝國以部分金錢為交換轉(zhuǎn)交于曼努埃爾手中，同時這也是為了迫使塞爾柱蘇丹亞爾斯蘭二世承認(rèn)曼努埃爾的霸權(quán)。當(dāng)拜占廷和塞爾柱人雙方都不打算接受這一協(xié)議的意圖越發(fā)明顯之時，亞爾斯蘭二世隨之達(dá)成協(xié)約把自己的勢力擴(kuò)展到了達(dá)尼什曼德王朝(Danishmends)。曼努埃爾決定是時候去一次性解決突厥人的問題了。因此，他集結(jié)了整個帝國的軍隊(duì)并朝著塞爾柱人的首都科尼亞進(jìn)軍。曼努埃爾的策略是以多利留姆(Dorylaeum)與叟不萊昂(Sublaeum)作為進(jìn)攻的基地并利用它們盡可能快得攻下科尼亞。

然而曼努埃爾軍隊(duì)的規(guī)模足足有三萬五千多人，這支軍隊(duì)龐大而又笨拙——根據(jù)曼努埃爾寫給英格蘭國王亨利二世的信中所述(曼努埃爾與亨利二世有著極為頻繁的通信往來)，軍隊(duì)行進(jìn)的隊(duì)列長達(dá)十英里(16公里)長。曼努埃爾經(jīng)由老底嘉、高那、蘭佩、凱萊那、喬馬(Laodicea,Chonae, Lampe,Celaenae, Choma)以及安條克進(jìn)軍科尼亞。就在通過密列奧塞法隆的入口之外，曼努埃爾接見了突厥人的使者，他們提出了相當(dāng)慷慨的條件向皇帝議和。軍中那些年輕而好斗的皇室成員勸告皇帝馬上進(jìn)攻，然而曼努埃爾竟接受了他們的建議并繼續(xù)推進(jìn)。

曼努埃爾犯下了一些嚴(yán)重的戰(zhàn)術(shù)失誤，比如他沒有派人去偵察前方的路徑是否安全。這些疏忽導(dǎo)致他直接將自己的軍隊(duì)領(lǐng)入了敵人的伏擊圈之中。1176年9月17日曼努埃爾被塞爾柱蘇丹亞爾斯蘭二世決定性地?fù)魯∮诿芰袏W塞法隆(在通過Tzibritze 附近的一座高地上)，他的軍隊(duì)在通過狹窄的山路時被伏擊了。拜占廷人太過分散并且他們被敵人團(tuán)團(tuán)包圍了起來。而他們的攻城器械也被迅速摧毀，之后曼努埃爾因沒有攻城武器而被迫撤退，曼努埃爾攻取科尼亞的計(jì)劃也化為了泡影。根據(jù)拜占廷資料，曼努埃爾在戰(zhàn)役時和戰(zhàn)役后便已失去了他的勇氣，他的精神也在極端的自欺和自貶之中波動;根據(jù)推爾的威廉記載，這是曼努埃爾唯一一次變得這樣。

亞爾斯蘭二世的條件是允許曼努埃爾和他的軍隊(duì)離開此地，但曼努埃爾需要拆除一些邊境堡壘并將多利留姆與叟不萊昂邊境上的守軍撤出。然而，由于蘇丹未能履行他在1162年便已承諾的約定，曼努埃爾只命令拆毀了叟不萊昂的防御工事，而保留了多利留姆的。但密列奧賽法隆的戰(zhàn)敗使曼努埃爾自己和他的帝國都陷入了難堪的窘境之中。自從105年前的曼茲科特戰(zhàn)役后，科穆寧王朝的皇帝們一直勤奮努力著，就是為了恢復(fù)帝國以往的聲望。然而由于曼努埃爾的過分自信，他向全世界展示出拜占廷帝國仍然無法擊敗塞爾柱人，盡管它在以往的一個世紀(jì)里已經(jīng)有了很大的進(jìn)步。從曼努埃爾收到的腓特烈一世的來信中就可以看出這種損害有多么嚴(yán)重。就其作為羅馬皇帝的地位而言，腓特烈一世稱曼努埃爾一世為希臘國王并要求向他服從。

密列奧塞法隆戰(zhàn)役的戰(zhàn)敗經(jīng)常被描述為一場拜占廷軍隊(duì)全軍覆沒的災(zāi)難。曼努埃爾自己將此役與曼茲科特戰(zhàn)役的慘敗相提并論;在他看來，拜占廷倘若能在密列奧塞法隆戰(zhàn)役勝利將洗刷曾經(jīng)在曼茲科特戰(zhàn)役中所受的恥辱。事實(shí)上，盡管拜占廷戰(zhàn)敗，但其軍隊(duì)的主要力量并沒有被大幅的削弱。因?yàn)榻^大部分損失都是右翼軍隊(duì)所遭受的，而他們主要是由安條克的鮑德溫所指揮的仆從部隊(duì)組成;同時還有大量的輜重車輛，因?yàn)樗鼈兪峭回受婈?duì)攻擊的主要目標(biāo)。拜占廷軍隊(duì)有限的損失很快就恢復(fù)了，并且第二年曼努埃爾的軍隊(duì)就擊敗了來犯的突厥精銳軍隊(duì)。約翰·科穆寧·維塔斯被皇帝命令去擊敗來犯的突厥人，他不僅從首都帶來了一支部隊(duì)而且還一直沿途集結(jié)軍隊(duì)，這使他在曼德爾河谷戰(zhàn)役(Battle of Hyelion and Leimocheir)中大敗突厥軍隊(duì)。在取得了勝利之后，曼努埃爾又親自率領(lǐng)一支小部隊(duì)去驅(qū)趕從Cotyaeum以南的Panasium而來的突厥人。然而在1178年，一支拜占廷軍隊(duì)在查拉克斯(Charax)遭遇了一支突厥軍隊(duì)之后便撤退了，這讓突厥人劫掠了許多的牲畜?？藙诘見W波利斯城和比提尼亞城(ClaudiopolisinBithynia)于1179年被突厥人圍攻，這又迫使曼努埃爾率領(lǐng)一支小的騎兵部隊(duì)去救援城市。到1180年，拜占廷軍隊(duì)已經(jīng)對突厥人反敗為勝了。

持續(xù)不斷的戰(zhàn)事嚴(yán)重地削弱了曼努埃爾的活力;他的健康迅速惡化，他最終于1180年因傷寒去世。此外，就像曼茲科特戰(zhàn)役一樣，兩大勢力的平衡自此完全的轉(zhuǎn)變了——曼努埃爾再也沒能主動進(jìn)攻突厥人。在他去世后突厥人開始深入拜占廷的領(lǐng)土向西進(jìn)一步遷徙。