蒙古使臣被害后，成吉思汗覺(jué)察到兩國(guó)關(guān)系已無(wú)法用和平方式解決，決定親率大軍向花剌子模問(wèn)罪，令其弟斡赤斤留守蒙古。1219年六月，蒙古大軍從克魯倫河畔出發(fā)，越阿爾泰山至也兒的石河(額爾齊斯河)畔度夏。術(shù)赤、察合臺(tái)、窩闊臺(tái)、托雷及大將速不臺(tái)(一寫(xiě)速別額臺(tái))、哲別、大斷事官失吉忽圖忽等隨行。畏吾兒、阿力麻里、合剌魯皆出兵，惟西夏拒絕出兵?？傆?jì)兵力10至15萬(wàn)，成吉思汗對(duì)外號(hào)稱(chēng)60大軍 。

1219年秋，經(jīng)別失八里、不剌(今新疆博羅市)，通過(guò)鐵木兒懺察(亦稱(chēng)松關(guān)，今名果子溝)至阿力麻里，西行渡伊犁河，經(jīng)海押立向花剌子模挺進(jìn)。當(dāng)時(shí)，鐵木兒懺察是非常難行的隘口。1222年丘處機(jī)去西域見(jiàn)成吉思汗時(shí)也通過(guò)該隘口，他的隨徒李志常在《長(zhǎng)春真人西游記》里寫(xiě)道：千巖萬(wàn)壑?jǐn)€深溪，溪邊亂石當(dāng)?shù)琅P，古今不許通輪蹄。蒙古大軍通過(guò)時(shí)，成吉思汗次子察合臺(tái)理石開(kāi)道，并且砍木修橋，共修筑48座。橋的寬度，可容兩輛車(chē)并行。

蒙古大軍到達(dá)花剌子模邊堡訛答剌城后，兵分四路：察合臺(tái)、窩闊臺(tái)率師圍攻訛答剌;術(shù)赤率師征氈的、養(yǎng)吉干諸城;塔孩率5000騎兵征戰(zhàn)忽氈(今納巴德)等城;成吉思汗與托雷取中路，渡錫爾河，向西南橫渡紅沙漠直逼布哈拉城。1220年三月，術(shù)赤等三路軍馬全部占領(lǐng)了錫爾河兩岸的城市，成吉思汗的中路軍也占領(lǐng)了伊斯蘭教的文化中心布哈拉城，完全切斷了花剌子模新都撒馬爾罕(今烏茲別克斯坦主要城市)和舊都烏爾根奇(今土庫(kù)曼尼亞城市，漢籍曾寫(xiě)為兀龍格赤)之間的交通。1220年五月，蒙古四路大軍在撒馬爾罕城下會(huì)師，合圍撒馬爾罕。經(jīng)過(guò)6天的苦戰(zhàn)，才得以攻克撒馬爾罕城。當(dāng)時(shí)撒馬爾罕城守軍約11萬(wàn)。城破之前，花剌子模沙已從城內(nèi)逃跑，成吉思汗遂命耶律阿海留守城內(nèi)，哲別、速不臺(tái)率3萬(wàn)騎兵追擊阿拉烏定·摩訶末;窩闊臺(tái)率術(shù)赤、察合臺(tái)進(jìn)攻兀龍格赤;成吉思汗和托雷向阿富汗推進(jìn)，進(jìn)攻巴里黑(今阿富汗馬札里沙夫西)、塔里寒(今阿富汗塔利甘)等地 。

1220年七月，窩闊臺(tái)率領(lǐng)的5萬(wàn)兵馬攻打?yàn)鯛柛?。城?nèi)守將是忽馬爾，統(tǒng)帥著11萬(wàn)大軍，日夜堅(jiān)守。該城防衛(wèi)工事十分堅(jiān)固。蒙古軍在城周?chē)矤I(yíng)扎寨，一面遣使召諭居民投降，一面忙于做攻城前的準(zhǔn)備。待攻城的器械齊備后，蒙古軍立即向城內(nèi)發(fā)動(dòng)了全面進(jìn)攻。于當(dāng)日破城，進(jìn)入街區(qū)后，士兵到處燒殺，由于居民的頑強(qiáng)抵抗，蒙古軍不得不轉(zhuǎn)入巷戰(zhàn)。襲擊阿姆河橋的3000蒙古兵，無(wú)一生存。經(jīng)過(guò)7天的激烈戰(zhàn)斗，才占領(lǐng)了全城。根據(jù)志費(fèi)尼《世界征服者史》記載，烏爾根奇的11萬(wàn)守軍，全部陣亡。工匠和婦女、兒童被當(dāng)作俘虜，運(yùn)送到蒙古。烏爾根奇(兀龍格赤)的失守，使河中地區(qū)全部被蒙古軍占領(lǐng) 。

之后察合臺(tái)、窩闊臺(tái)去與主力軍會(huì)師，并在塔里寒加入了成吉思汗的隊(duì)伍，而術(shù)赤則回到了額爾齊斯河其輜重所在的營(yíng)地了 。

摩訶末死后，他的兒子扎蘭丁糾集了一些殘兵敗將，企圖繼續(xù)抗擊蒙古大軍。1221年，蒙古軍隊(duì)在印度河畔與扎蘭丁的部隊(duì)展開(kāi)了決戰(zhàn)。札蘭丁的六七萬(wàn)大軍全部覆沒(méi)，札蘭丁縱馬入河，游至對(duì)岸，僅剩4000余名跟隨者逃往印度。1221年冬，成吉思汗在不牙迦圖兒駐營(yíng)，休整部隊(duì)。第二年春，到白沙瓦(今巴基斯坦北部)取原路返回。巴剌率領(lǐng)的蒙古軍繼續(xù)追擊札蘭丁余部，一路未見(jiàn)其蹤跡，再加上時(shí)值炎夏，難以適應(yīng)北印度的氣候條件，就于1223年撤回，在巴魯安與成吉思汗會(huì)師。九月，成吉思汗渡阿姆河，在撒馬爾罕城東下?tīng)I(yíng)，十月下詔班師。1224年到也兒的石河(額爾齊斯河)駐夏，翌年二月回到土拉河行宮。

成吉思汗占領(lǐng)花剌子模國(guó)后，命長(zhǎng)子術(shù)赤鎮(zhèn)守，并在各城設(shè)置達(dá)魯花赤(督官)。烏爾根奇城的牙老瓦赤、馬里忽惕(屬忽魯木石氏)父子二人向成吉思汗提出了管理城邑的辦法，得到允準(zhǔn)，遂派馬思忽惕同達(dá)魯花赤共同管理布哈拉、撒馬爾罕、烏爾根奇等中亞城市，派牙老瓦赤管理中都(今北京) 。

這次西征涉及范圍之廣、影響之大在世界歷史上都實(shí)屬罕見(jiàn) 。在人類(lèi)歷史上意義非凡。西征的最后勝利證明了成吉思汗這一戰(zhàn)略抉擇的正確性。

蒙古第一次西征將中亞一切具有使用價(jià)值的人口作為“馬背稍將來(lái)的人口”擄到中國(guó)。這些人口到中國(guó)后，就開(kāi)始了一個(gè)新的民族過(guò) 程。經(jīng)過(guò)蒙古帝國(guó)和元朝一百多年的統(tǒng)治，其中一部分散居于中國(guó)各地的中亞民族逐漸同化于中國(guó)各民族當(dāng)中;另一部分聚居在中國(guó)西北的中亞民族形成了回族的主體 。

在整個(gè)戰(zhàn)爭(zhēng)期間，極大的充實(shí)了蒙古國(guó)家和個(gè)人的財(cái)富，以及對(duì)蒙古軍事技術(shù)、生產(chǎn)技術(shù)、社會(huì)管理和文化知識(shí)等方面的提高起了巨大的作用，為新的征服準(zhǔn)備了雄厚的基礎(chǔ) 。元朝統(tǒng)治者尊重當(dāng)?shù)鼐用竦娘L(fēng)俗習(xí)慣，尤其對(duì)伊斯蘭教徒施行寬容政策。經(jīng)過(guò)20余年的治理，到13世紀(jì)60年代，中亞的州縣社會(huì)經(jīng)濟(jì)恢復(fù)繁榮景象。但掠奪政策給中亞各國(guó)留下了無(wú)法彌補(bǔ)的巨創(chuàng) 。