康熙十二年(1673年)春，鎮(zhèn)守廣東的平南王尚可喜疏請歸老遼東，康熙皇帝遂乘勢作出了令其移藩的決定。而后，又對鎮(zhèn)守福建的靖南王耿精忠的撤藩要求也依例照準(zhǔn)。在形勢的逼迫下，吳三桂也假惺惺地上書朝廷，請求撤藩，實(shí)則希冀朝廷慰留他。對于吳三桂的真實(shí)意圖，康熙皇帝非常清楚。他認(rèn)為，吳三桂和朝廷對立已久，“撤亦反，不撤亦反。不若及今先發(fā)，猶可制也”。于是力排眾議，毅然決定允其撤藩，還派專使至滇，雷厲風(fēng)行地經(jīng)理撤藩事宜。十一月，吳三桂誅殺云南巡撫朱國治，自稱天下都招討兵馬大元帥，提出“興明討虜”，起兵造反。

由于吳三桂專制滇中十四年，在反叛之初，叛軍乘銳連下貴州全省、湖南的衡州。福建靖南王、廣東平南王二藩和吳三桂在各地的黨羽如四川之鄭蛟麟、譚弘、吳之茂，廣西之羅森、孫延齡，陜西之王輔臣，河北之蔡祿等也先后揭起叛旗，紛紛響應(yīng)。一時(shí)之間，形勢對吳三桂非常有利。

到康熙十三年四月,整個(gè)云南、貴州、四川、廣西、湖南、福建六省全部落入叛軍之手。全國形勢異常動(dòng)蕩不安。

偏偏在此時(shí),吳三桂犯了一個(gè)絕大的戰(zhàn)略錯(cuò)誤：他沒有乘軍事上連連獲勝之機(jī)，一鼓作氣打過長江直上中原，卻在長江邊上勒馬觀望起來。從此，他再也沒有能夠跨過長江。后世學(xué)者談到這個(gè)原因時(shí)，眾說紛紜。

有人認(rèn)為，吳三桂深知自己在長江以北地區(qū)名聲太爛，擔(dān)心過江后處境尷尬。吳三桂這個(gè)人的一生，是相對來說比較矛盾的。他投靠滿清，將南明永歷皇帝殺死，本身就已經(jīng)徹底背叛了大明王朝和漢人?？墒窃谕砟甑臅r(shí)候，因?yàn)榭滴趸实垡鞣?，他再次選擇反叛滿清，甚至打著恢復(fù)漢人江山的旗號，可惜人心已經(jīng)回不來了。

另一種看法則認(rèn)為，吳三桂擔(dān)心自己逼得太緊，會斷送扣在北京的長子和長孫的性命。因此，他才會放還一直扣押在手中的皇帝特使，讓他們帶信給康熙皇帝，表示愿意劃江而治，裂土罷兵。

在造反之前，吳三桂曾經(jīng)派人前往北京，希望把兒子吳應(yīng)熊給接回來。可是吳應(yīng)熊對此表示拒絕，他將康熙皇帝削藩的事情秘密告訴了吳三桂，并且將自己的大兒子吳世璠帶回了云南。

結(jié)果，吳三桂想要保住子孫性命的想法，反而斷送了他們的性命?？滴踅拥絽侨鸬臅藕?，立即召開會議。他不顧悲痛欲絕的嫡親姑姑和碩建寧公主的苦苦哀求，決定公開處死自己的姑父和表哥，即吳三桂的長子吳應(yīng)熊和吳應(yīng)熊的小兒子吳世琳全部殺死，以示決不妥協(xié)、不共戴天之決心。

據(jù)說，吳三桂得到一子一孫被處死的消息時(shí)，正在吃飯。他大驚失色，推翻飯桌叫道：“想不到皇帝小小年紀(jì)競能如此行事!事情無可挽回了!”如今，他只能和小皇帝拼個(gè)魚死網(wǎng)破了。但此時(shí)，他已經(jīng)錯(cuò)過了將戰(zhàn)火燒到敵人土地上的最好時(shí)機(jī)，只能在已經(jīng)占據(jù)的土地上展開殊死戰(zhàn)。

其實(shí)吳三桂不止吳應(yīng)熊這么一個(gè)兒子，但是很顯然他對自己這個(gè)兒子是最有感情的。從吳應(yīng)熊的處事風(fēng)格我們就能看得出，這是一個(gè)有擔(dān)當(dāng)有智慧的人。吳應(yīng)熊為何不提前逃走?吳應(yīng)熊若是逃走了，那么康熙必定會追查下去。直接矛頭將會對準(zhǔn)吳三桂，這是吳應(yīng)熊不想看到的，他不愿意自己一個(gè)人的問題，而使得吳三桂的大業(yè)提前被揭發(fā)。他留在北京，反而是可以麻痹康熙的一種手段。吳三桂若是真的想造反，事先必然要把兒孫給接走，可他沒有這么做，這就證明吳三桂不會造反。這么一來，康熙一定缺少防備，甚至?xí)J(rèn)為吳三桂會主動(dòng)撤藩。那么吳三桂就可以對清軍發(fā)動(dòng)突然襲擊，對起義有事半功倍的效果。

由此可見吳應(yīng)熊的確犧牲很大，他把大兒子吳世璠送回云南，意圖很明顯，有一個(gè)兒子繼承大業(yè)就夠了，他自己選擇為了大業(yè)而犧牲。

康熙十七年(1678年)，吳三桂在衡州(今衡陽市)登基為皇帝，國號大周，建都衡陽，建元昭武。八月，衡州酷熱，吳三桂加之心情不舒，焦慮過重，肝火過盛，便突然得了“中風(fēng)噎嗝”的病癥，隨后又添了“下痢”病癥，太醫(yī)百般調(diào)治，終不見效。八月十八日深夜，吳三桂在都城衡州皇宮駕崩，時(shí)年六十七歲，只做了五個(gè)多月的皇帝。

吳三桂將皇位傳給孫子吳世璠。可惜吳世璠年紀(jì)太小，支撐了三年之后被清軍攻破昆明 ，三藩之亂遂告結(jié)束。